О препарате Фармакология Кетопрофен инструкция Вещество кетопрофен Важно знать! Спортивные травмы Артроз Купить Кетопрофен

Использование кетопрофена в клинической практике

Использование кетопрофена в клинической практике (обзор литературы)

П.А. Кириенко
Российский государственный медицинский университет, кафедра факультетской хирургии им. С.И.Спасокукоцкого с курсом анестезиологии и реаниматологии и курсом сердечнососудистой хирургии и хирургической флебологии ФУВ, ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова

Кетопрофен является представителем группы нестероидных противовоспалительных препаратов – группы, находящей широкое применение во многих областях медицины [27,12,10]. Показаниями к применению НПВП служит воспаление различной природы и локализации, боль и лихорадка. Эти препараты также широко используют при различных патологических состояниях, связанных с острым и хроническим болевым синдромом [10]. НПВП считают одними из наиболее перспективных и эффективных патогенетических средств защиты периферических ноцицепторов.
Принципиальный механизм противовоспалительного действия НПВП обусловлен подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента синтеза простагландинов. Простагландины не относятся к медиаторам боли, они только сенсибилизируют периферические болевые рецепторы (то есть снижают порог болевой чувствительности).
Более 10 лет назад было установлено существование двух изоформ этого фермента – ЦОГ1 и ЦОГ2, выполняющих разные функции в норме и при патологии. Были получены данные о том, что изофермент ЦОГ1 вырабатывается в организме в непрерывном режиме и отвечает за физиологические реакции (текучесть крови, тонус сосудов, состояние слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, реабсорбцию мочи, развитие плода). Напротив, ЦОГ2 синтезируется только при воздействии патогенных факторов, приводящих к воспалительной реакции.
Однако представление о том, что ЦОГ1 является «физиологическим», а ЦОГ2 – «патологическим» ферментами в настоящее время пересматривается [20].
Изучение механизмов действия НПВП послужило стимулом к созданию новых препаратов, в значительной мере лишенных побочных эффектов. Были разработаны противовоспалительные препараты – селективные ингибиторы ЦОГ2. В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ2 весьма эффективны, но реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) [35,49,50]. Однако их анальгетический потенциал, по сравнению с неселективными ингибиторами циклооксигеназы, далеко не всегда достаточен [44,29].
Среди неселективных НПВП особый интерес представляет кетопрофен, привлекающий клинициста целым рядом преимуществ.
Кетопрофен – НПВП, по противовоспалительной и жаропонижающей активности (в дозе 200–300 мг/сут) не уступающий, а по анальгетической – превосходящий большинство стандартных НПВП [14,53,55]. Он подавляет провоспалительные факторы, снижает агрегацию тромбоцитов; уменьшает проницаемость капилляров; стабилизирует лизосомальные мембраны; тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, брадикинины, лимфокины, факторы комплемента и другие неспецифические эндогенные «повреждающие факторы»). Он блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления.
Кетопрофен влияет на таламические центры болевой чувствительности, блокируя синтез простагландинов в таламусе.
С практической точки зрения важно, что кетопрофен (кетонал) выпускается в разнообразных формах –
инъекционной, таблетированной (таблетки форте и ретард), в форме капсул, крема и в виде свечей. Разовая доза составляет 100 мг, суточная доза препарата ограничена 300 мг.
Кетопрофен отличается коротким периодом полувыведения (1,6–1,9 часа), исключающим кумуляцию. Препарат не оказывает угнетающего воздействия на кроветворение. В специальных исследованиях была отмечена хорошая переносимость и не было обнаружено выраженных фармакокинетических различий при назначении кетопрофена больным молодого и пожилого возраста [51,25].
Кетопрофен не вступает в значимые лекарственные взаимодействия с антацидами и блокаторами Н2–рецепторов, непрямыми антикогулянтами, антидиабетическими средствами и метотрексатом. Особый интерес представляют недавно полученные данные об определенном «кардиопротективном» эффекте кетопрофена или, по крайней мере, отсутствии ингибирующего действия препарата на аспирин–зависимое подавление агрегации тромбоцитов [54].
Благодаря своим свойствам кетопрофен нашел применение во многих областях медицины.
По данным клинических и экспериментальных исследований, применение НПВП (в том числе кетопрофена) после хирургических операций позволяет снизить интенсивность болей и уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках на 25–70% (Осипова Н.А., 2000). Это послужило основанием для разработки концепции так называемой сбалансированной анальгезии, основанной на применении опиоидов и НПВП [40]. Кетопрофен характеризуется быстрым и мощным анальгетическим эффектом, сравнимым с опиоидным, в связи с чем находит оправданное применение в хирургической практике при подготовке к операции и в послеоперационный период. Было показано, что при оперативных вмешательствах малой травматичности оптимальное обезболивание в 94,3% случаев достигается монотерапией кетопрофеном (кетоналом) в дозе 100 мг 2–3 раза в сутки, при операциях средней травматичности только в 20% случаев на фоне анальгезии кетоналом была необходимость дополнительного применения трамадола [5]. При оперативных вмешательствах высокой травматичности применение кетопрофена позволяет уменьшить дозу наркотических анальгетиков [6].
Сравнительное исследование вводимых внутримышечно НПВП в послеоперационном обезболивании показало преимущества кетопрофена (300 мг/сут) перед диклофенаком (150–200 мг/сут) и кеторолаком (90 мг/сут) при послеоперационном обезболивании после экстренных оперативных вмешательств (холецистэктомии, аппендэктомии, грыжесечения) [3]. При использовании кетопрофена отмечен очень хороший уровень анальгезии – боль по ВАШ при кашле не превышала 3,5 балла через 6 часов после операции. Только у одного пациента, оперированного по поводу гангренозного холецистита, потребовалось однократное введение 20 мг промедола.
При применении кеторолака и диклофенака степень болевых ощущений по ВАШ при кашле через 6 часов после операции составила соответственно 3,951,33 и 5,441,81. Введение промедола потребовались соответственно 9% и 26% больных. При этом частота побочных эффектов составила при применении кетопрофена 4%, диклофенака – 31% и кеторолака – 14% [3].
В последнее время большое внимание уделяется так называемой предупреждающей (preemptive) анальгезии. Задача предупреждающей анальгезии – создать оперированному больному условия полного комфорта, устранить все неприятные болевые ощущения, связанные с хирургическим лечением. Для предупреждающей анальгезии используются различные методики, одной из которых является введение нестероидного противовоспалительного препарата еще до основного болевого воздействия, то есть до начала хирургического вмешательства. При проведении регионарной анестезии нестероидный противовоспалительный препарат должен вводится до начала манипуляций, связанных с проведением этого вида анестезиологического пособия.
Хорошо зарекомендовал себя кетопрофен при анальгезии у больных, перенесших оперативное лечение варикозной болезни нижних конечностей [7]. Кетопрофен используется согласно принципам предупреждающей анальгезии: перед операцией пациент получает 100 мг препарата внутримышечно, после операции в 1 сутки – еще дважды по 100 мг, на вторые и третьи сутки больной получает кетопрофен перорально (в суточной дозе 300 мг). Болевой синдром при оценке по ВАШ составил через 4 часа после операции 2,38±0,47 см, через 12 часов – 2,25±0,43 см, через 48 час – 1,5±0,26 см [7].
Об эффективности применения кетопрофена по принципу предупреждающей анальгезии говорит и работа G. Boccara, который в 2005 г на модели лапароскопической холецистэктомии показал, что предоперационное введение кетопрофена предоставляет лучшую анальгезию по сравнению с пропацетамолом или, что важно, с послеоперационным введением того же кетопрофена.
О лучшем эффекте кетопрофена при предупреждающем введении говорит и исследование, проведенное при тонзилэктомии [48].
В хирургической практике активно применяют мази и гели на основе нестероидных противовоспалительных препаратов. Во флебологической практике их, как правило, используют для лечения острого тромбофлебита подкожных вен, а также асептического воспаления подкожножировой клетчатки (острый индуративный целлюлит), развивающегося при трофических нарушениях кожи или после хирургического вмешательства. Топическая форма на основе кетопрофена быстро купирует болевой и судорожный синдромы при тяжелых формах ХВН [2].
Значительной сферой применения кетопрофена является травматология и ортопедия. Имеются данные о том, что кетопрофен при внутривенном введении в стандартных дозах не уступает по эффективности морфину и позволяет снизить потребность в фентаниле после протезирования коленного и тазобедренного суставов [38,41].
По данным двойного слепого контролируемого исследования, кетопрофен (200 мг внутривенно в виде болюсной инъекции, а затем 12,5 мг в час) столь же эффективен, как и морфин (4 мг в час), вводимый эпидурально у больных после артропластики коленного и тазобедренного суставов.
Примечательно, что назначение кетопрофена до операции ассоциировалось со снижением интенсивности послеоперационных болей. Комбинация парацетамола и кетопрофена существенно снижает интенсивность послеоперационных болей в покое и при движении, что особенно важно с точки зрения проведения послеоперационной реабилитации и снижает потребность в опиоидах на 46% [16].
Кетопрофен как анальгетик хорошо зарекомендовал себя при травматических повреждениях на догоспитальном этапе. Фармакокинетика препарата определяет начало обезболивающего эффекта уже через 10–15 мин. В исследовании применения на догоспитальном этапе [18] кетопрофен был использован у пострадавших с различными скелетными травмами внутримышечно в дозе 200 мг. Начало обезболивающего эффекта было отмечено через 8,5+2,7 мин. Уменьшение выраженности боли по ВАШ составило 3,4+1,2 балла. Авторы делают выводы о том, что применение кетопрофена на догоспитальном этапе в дозе 200 мг внутримышечно позволяет полноценно купировать болевой синдром при нетяжелой скелетной травме, а при тяжелых травматических повреждениях кетопрофен значительно уменьшает выраженность болевого синдрома, не вызывая нарушений витальных функций.
В акушерстве и гинекологии НПВП находят свое применение при терапии дисменореи, послеродовых и послеоперационных болей.
В настоящее время большинство исследователей связывает возникновение первичной дисменореи с высоким уровнем простагландинов в менструальном эндометрии. Основным принципом лечения первичной дисменореи является терапия, направленная на нормализацию менструального цикла и снижение уровня простагландинов. НПВП (и в том числе – кетопрофен), наряду с оральными контрацептивами, являются основными средствами лечения первичной дисменореи [19].
По данным М.Potarius и соавт. (1993), введение кетопрофена (200 мг/день внутривенно) позволяет на 40% снизить потребность в опиоидах после операции кесарева сечения.
При использовании кетопрофена для обезболивания в гинекологической практике после эндоскопических вмешательств было показано, что наиболее эффективной формой препарата являются таблетки форте, превосходящие свечевую и капсулированную формы [1].
Высокая эффективность и лучшая переносимость кетопрофена, по сравнению с индометацином и диклофенаком, отмечены также при лечении болевого синдрома у больных со злокачественными новообразованиями [15].
Нельзя не упомянуть о применении кетопрофена в ревматологии. Эффективность кетопрофена при ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), остеоартроз и анкилозирующий спондилоартрит была продемонстрирована в многочисленных исследованиях [53,14]. Установлено, что кетопрофен в стандартных дозах (200–300 мг/сут), по меньшей мере, не уступает по противовоспалительной и анальгетической активности таким широко применяемым НПВП, как индометацин (150 мг/сут), пироксикам (20 мг/день) и диклофенак (100 мг/сут), и достоверно превосходит ибупрофен (>1200 мг/сут). Отмечено, что у больных ревматоидным артритом, «отвечающих» на кетопрофен (уменьшение боли по ВАШ и опроснику McGill), до назначения препарата отмечено достоверное увеличение концентрации фактора некроза опухоли, а также тенденция к увеличению концентрации растворимого антагониста интерлейкина ИЛ–1 и ИЛ–6, по сравнению с больными, «не отвечающими» на кетопрофен [56]. Эти данные свидетельствуют о выраженном противовоспалительном действии кетопрофена, вероятно, не связанном с подавлением синтеза простагландинов. Совсем недавно было показано, что кетопрофен обладает способностью избирательно подавлять активацию нейтрофилов, стимулированную хемокином ИЛ–8, которому отводится важная роль в иммунопатогенезе РА [30].
В исследовании, проведенном в 2004 г., показано, что на фоне проводимого лечения у больных уменьшилась боль, увеличилась подвижность в суставах, уменьшились затруднения в повседневной жизни. Динамика анальгетического эффекта имела определенные особенности в зависимости от проводимой лекарственной терапии. При применении кетопрофена достоверный клинический эффект наступал уже к 3–4 дню лечения, а на фоне лечения нимесулидом, лорноксикамом и целекоксибом – к 7–10 дню лечения [8]. Положительный клинический эффект подтверждается уменьшением активности воспаления (снижение уровня СРБ).
При ревматоидном артрите и остеоартрозе применяется с положительными клиническими результатами кетопрофен в виде геля [9].
Важное значение имеет тот факт, что кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликана хондроцитами и, следовательно, может рассматриваться, как «хондронейтральный» препарат [37]. Это свидетельствует о том, что применение кетопрофена у больных дегенеративными заболеваниями суставов более предпочтительно, чем некоторых других НПВП.
Активно применяют кетопрофен в неврологии при лечении головных болей, боли в нижней части спины [14].
НПВП в настоящее время рассматривают как альтернативу эрготамина и его производных при лечении острого приступа мигрени (ОПМ). Мигрень – заболевание пароксизмального характера, проявляющееся повторными приступами головной боли, которые часто сопровождаются зрительными и вегетативными расстройствами (светобоязнью, тошнотой, рвотой, головокружением). Причина заболевания неизвестна, патогенез изучен недостаточно. Возможно, головные боли связаны с действием биологически активных веществ, в частности, простагландинов. Помимо этого, обоснованием использования кетопрофена при лечении ОПМ является его выраженная антибрадикининовая активность (брадикинин – один из вазоактивных агентов, понижающий порог болевой чувствительности, который также рассматривается как одно из звеньев патогенеза головной боли при мигрени).
Был проведен ряд сравнительных исследований эффективности парацетамола и кетопрофена у больных с острым приступом мигрени [39,17]. Полное купирование головной боли и других симптомов ОПМ, достигнутое через 30–40 мин после введения препаратов, отмечалось у 82,5% пациентов при применении кетопрофена и только лишь у 17,5% больных, получавших парацетамол (р < 0,001) [17].
При дорсалгии ведущей симптоматикой является боль в туловище и конечностях невисцеральной этиологии. В терапии дорсопатий приоритетным является купирование острого болевого синдрома. Чем раньше начато лечение и быстрее достигнут значимый анальгетический эффект, тем меньше вероятность хронизации боли и лучше общий прогноз [1]. Были опубликованы результаты, демонстрирующие высокую анальгетическую эффективность кетопрофена в лечении острых дорсалгий [20].
НПВП высокоэффективны и в отношении купирования болевого синдрома вертеброгенного происхождения. В одной из работ [4] для лечения этой категории больных применяли кетопрофен и диклофенак. Авторы отмечают, что кетопрофен обеспечивает более раннее наступление стойкого анальгетического эффекта. При использовании кетопрофена у большинства больных эффект наблюдался к 7–14 дню лечения, в то время как при использовании диклофенака – к 14–19 дню.
Топическая форма кетопрофена применяется при лечении миалгий. Были опубликованы результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности трансдермального кетопрофена в устранении болезненности мышц, обусловленной длительной и монотонной физической нагрузкой. Трансдермальный кетопрофен продемонстрировал высокую эффективность в устранении болезненности мышц, облегчая их функциональное восстановление [33].
Безопасность применения кетопрофена
Результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости кетопрофена как при кратковременном, так и длительном приеме.
При анализе результатов применения кетопрофена (200 мг/сут в течение 1 мес) у 19 800 больных (большинство с ОА в возрасте старше 60 лет) отличная переносимость препарата была зарегистрирована в 60,8% случаев, а плохая – только у 5,1% больных. В целом побочные эффекты были зарегистрированы в 15,3% случаев, но прерывание лечения имело место только у 4,5% пациентов. Обращает внимание то, что общая частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста была такая же, как и у больных молодого возраста.
Согласно результатам многоцентрового исследования эффективности и безопасности кетопрофена у 823 больных в течение года, к концу исследования 63,3% больных продолжали принимать препарат. При этом тяжелое поражение ЖКТ имело место только у 1,7% больных, то есть было ниже, чем при приеме других «неселективных» НПВП (2–4%). Ни у кого из больных не зарегистрированы другие тяжелые побочные эффекты, характерные для НПВП (гепатит, нарушение кроветворения, синдром Лайела и синдром Стивенса–Джонсона), или смертельные исходы [51].
Совсем недавно было показано, что у пациентов с анкилозирующим спондилитом частота симптоматических побочных эффектов на фоне лечения кетопрофеном такая же, как и на фоне лечения селективным ингибитором ЦОГ–2 целекоксибом [34]. По данным российских исследователей (Чичасова Н.В. и соавт., 2004), полученным за период наблюдения с 1994 по 2003 год, частота язвообразования при лечении кетопрофеном сравнима с таковой при лечении целекоксибом и значительно ниже, чем при применении других неселективных НПВП.
Безопасность кетопрофена изучалась в крупных европейских мультицентровых исследованиях: два из них выполнены в Германии (12 509 и 41 116 пациентов) и одно – во Франции (10 699 пациентов). Отмечено, что при использовании суппозиториев количество серьезных нежелательных явлений со стороны желудочнокишечного тракта составляло 0,09%, а при использовании капсул – 0,07% (Avouac B. и соавт., 1988).
Безопасность кетопрофена подтверждается данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании (1986) и в США (1997) [34].
Таким образом, за последние десятилетия накоплен громадный опыт применения кетопрофена, который, благодаря своим уникальным свойствам и способности оказывать центральный анальгетический эффект, является более эффективным болеутоляющим и противовоспалительным средством, чем многие другие НПВП.
Наряду с этим получены многочисленные данные мультицентровых исследований, подтверждающие высокую безопасность кетопрофена, в том числе при длительном применении у пожилых больных.
Применение кетопрофена для предупреждающей анальгезии и послеоперационного обезболивания позволяет, вне зависимости от вида анестезиологического пособия, значительно уменьшить интенсивность послеоперационных болевых ощущений и снизить потребность в опиоидах в ранний послеоперационный период, что, в свою очередь, способствует ранней активизации больных и улучшению течения послеоперационного периода в целом.
Литература
1. Айламазян Э.К.,. Ниаури Д.А, Зиятдинова Г.М. Клиникоэкономическое обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии // Российский вестник акушерагинеколога. 2002. № 6. С.5153.
2. Богачев В.Ю. Фармацевтический вестник №12 (375) апрель 2005 г
3. Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Леванович Д.А., Борзенко А.Г. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания. Вестник интенсивной терапии, 2002, №4, Послеоперационный период, стр. 8388.
4. Воробьева О.В., Ковров Г.В., Поздняков Д.Л. и др. Флексен (кетопрофен) и диклофенак в лечении дорсалгий. Лечение нервных болезней стр 1 – 4.
5. Ветшев П.С., Чилингариди К.Е., Ипполитов Л.И. и др. Хирургический стресс при различных вариантах холецистэктомии // Хирургия. 2002. № 3. С. 410.
6. Ветшев П.С., Ветшева М.С. Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде // Хирургия. 2002. № 12. С. 4952
7. Кириенко П.А., Гельфанд Б.Р., Гриненко Т.Ф., Борзенко А.Г. Предупреждающая аналгезия в хирургии вен нижних конечностей. Consilium medicum, приложение , выпуск №2, 2001, стр. 48.
8. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Коломиец Е.В. Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоартрозом. РМЖ, Том 12 № 14, 2004
9. Муравьев Ю.В. Фастумгель в локальной терапии больных ревматоидным артритом и остеоартрозом. Клиническая ревматология, 1997, 4, 3335.
10. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000, 143 стр.
11. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ–2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57–64.
12. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ, 2002, 10, 4, 206–212.
13. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения. РМЖ, 2001; 9, 7–8;265–270
14. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Кетопрофен: новые аспекты применения в ревматологической практике. Российская ревматология 1999;3:8–14
15. Новиков Г.А, Вайсман М.А.,. Прохоров Б.М и др. Кетонал в лечении болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований // Паллиативная медицина и реабилитация. 2002. № 3. С. 4851
16. Насонова В.А. Русс. мед. журн. 2000; 8 (17): 1
17. Нурмухаметова Е. Сравнительная эффективность кетопрофена и парацетамола при лечении острого приступа мигрени. РМЖ
18. Пиковский В.Ю., Сильвестров В.Д. Использование нестероидного противовоспалительного препарата кетонал при травматических повреждениях на догоспитальном этапе
19. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Дисменорея. Consilium medicum Том 05/N 1/2003
20. Федин А.И., Батышева Т.Т., Винецкий Я.Я., Козлов М.Ю. кетонал в лечении острых дорсалгий./ Лечение нервных болезней № 2(7), 2002, стр 27 – 29.
21. Чичасова Н.В., Иммаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е., и соавт. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонал) при ревматоидном артрите (клинико–эндоскопическое исследование) Научно–практическая ревматология 2001;1;47–52
22. Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, Е.В. Иголкина, Е.Л. Насонов.
Кетопрофен в практике ревматолга и терапевта. Фарматека2004; 12:4648.
23. Шмидт Е.И., Коган К.М., Белозерова И.В. Оценка эффективности кетонала–ретард у больных остеоартрозом. Научно–практическая ревматология 2000;2:77–79.
24. Adams S.S. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs, plasma half–life and adverse reactions. Lancet 1987;2:1204–1205
25. Аrone S. Long term study of ketoprofen SR in eldery patients. Scand J. Rheumatol. 1989;83:15–19..
26. Avouac B., Teule M. Ketoprofen: The European Experience. J. Clin.
Pharmacol. 1988; 28: S2S7.
27. Brooks P.M., Day R.O. Non–steroidal anti–inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J .Med. 1993;324:1716–1725.
28. Boccara G. et al The preoperative administration of ketoprofen improves analgesia after laparoscopic cholecystectomy in comparison with propacetamol or postoperative ketoprofen British Journal of Anaesthesia, vol 94, N 3, March 2005, pp 34751.
29. Bannwarth B., Demotes–Mainard F., Schaeverbeke T., et al. Central analgesic effects of aspirin–like drugs. Fund. Clin. Pharm. 1995; 9:1–7.
30. Bizzarri C., Pagliei S., Brandolini L., et al. Selective inhibition of interleukin–8 induced neutrophil chemotaxis by ketoprofen isomers. Biochem Pharmacol., 2001; 61: 1429–1437
31. Crofford L.J., Oates J.C., McCune W.J., et al. Thrombosis in patients with connective tissue diseases treated with specific cyclooxigenase inhibitor: a report of four cases. Arthritis Rheum., 2000; 43: 1891–1896.
32. Catella–Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C., et al. Cyclooxigenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med., 2001; 345: 1809–1817
33. Clinical Journal of Sport Medicine" 13(4):200208 (2003)
34. Dougados M., Behier J–M., Jolchine I., et al. Efficacy of celecoxib, cycloxigenase–2 specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondilitis. A six–week controlled study with comparison against placebo and ketoprofen.
35. FitzGerald G.A., Partono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxigenase–2. N Engl J. Med., 2001; 345: 433–442
36. Garnett W.R. Proper choice and use of OTC analgesics. OTC analgesic use. Special report. 1996; 5967.
37. Huber–Bruning O., Willbrinck B., Vanroy J.L.A.M., Vanderveen M.J. Potential influences of ketoprofen on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro. Scand. J. Rheumatol. 1989;18:29–32.
38. Hommeril J.–H., Bernard J–M., Pinaud M. Ketoprofen for pain after hip and knee arthroplasty. Br. J. Anestesia 1994;72:383–387.
39. .Karabetsos A, Karachalios G, Bourlinou P, et al. Ketoprofen versus paracetamol in the treatment of acute migraine. Headache 1997;37:12–4
40. Kehler H., Dahl J.B. The value of multimodal or balanced analgesia in postoperative treatment. Anesth. Anal. 1993;77:1048–1056.
41. Kostamovaara P.E., Laitinen J.O., Nuutiken L.S., Koivuranta M.K. Intravenous ketoprofen for pain relief after total hip or knee replacement. Acts Anaest. Scand. 1996;40:697–703.
42. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the eldery: a prospective study on 20000 patients. Scand. J. Rheumatol. 1989;83:2127.
43. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the eldery: a prospective study on 20000 patients. Scand. J. Rheumatol. 1989;83:21–27.
44. МcCormack K., Urquhat E. Correlation between non–steroidal anti–inflammatory drug efficacy in a clinical pain model and the dissociation of their anti–inflammatory and analgesic properties in animal model/ Clin. Drug. Invest. 1995; 9: 88–97.
45. Mukjherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX–2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954–959
46. Partono C., Partignani P., Garcia–Rodrigues L.A. Cyclooxigenase selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical readout. J. Clin. Invest., 2001; 108:
47. Schattenkirchner M. Longterm safety of ketoprofen in an eldery population of arthritis patients. Scand. J. Rheumatol. 1991; 91;(suppl): 2736. 32
48. Salonen А.et at IV ketoprofen after tonsillectomy: comparison of pre and postoperative administration" рр 37781 British Journal of Anaesthesia, vol 86, N 3, March 2001 рр 37781
49. Simon L.S., Smolen J.S., Abramson S.B. et al. Controversies in COX–2 selective inhibition. J. Rheumatology 2002; 29: 1501–1510.
50. Strand Y., Hochberg M,C. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxigenase–2 inhibitors. Arthritis Care Res., 2002; 47: 349–255
51. Schattenkirchner M. Long–term safety of ketoprofen in an eldery population of arthritis patients. Scand. J. Rheumatol. 1991; 91;(suppl): 27–36.
52. Singh G., Terry R., Ramey D.R., et al. Comparative GI toxicity of NSAIDs. Arthritis Rheum. 1997;40 (Suppl.): S115
53. Veys E.M. 20 years experience with ketоprofen. Scand. J. Rheumatol. 1991 (Suppl. 90): 1–44.
54. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285–289
55. Williams R.L., Upton R.A. The clinical pharmacology of ketoprofen. J.Clin. Pharnacol. 1988;28:13–22.
56. Walker J.S., Sheather–Rehd R.B., Carmody J.J., et al. Nonsteroidal anti–inflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for the concept of «responder» and «nonresponder». Arthritis Rheum., 1887; 11: 1944–1954.